Mean Girls narra di Cady Heron, una sedicenne tornata a vivere a Chicago dopo aver trascorso l’infanzia in Africa con i genitori, zoologi ricercatori universitari. All’inizio, la ragazza trova difficoltà a farsi accettare nel liceo di North Shore; i suoi primi amici sono Janis Ian e Damian. In seguito Cady cattura l’attenzione del gruppo delle Barbie, le ragazze più popolari della scuola: Regina George, Gretchen Wieners e Karen Smith; queste, incuriosite dalla nuova arrivata, la fanno sedere accanto a loro a mensa. Cady comincia a frequentare le tre ragazze, raccontando a Janis i loro comportamenti stravaganti e i loro segreti: uno di questi è l’album rosa, un album dove le Barbie scrivono insulti e cattiverie contro i professori e gli studenti del liceo. Janis conosce bene la cattiveria di Regina, che è stata la sua migliore amica fino a quando, tre anni prima, ha sparso la voce che Janis fosse lesbica, umiliandola di fronte ai compagni di scuola. Intanto, Cady si innamora di Aaron Samuels, ex di Regina; il giorno di Halloween questa però riesce a riconquistare il suo ex, baciandolo. Cady continua a frequentare le Barbie, tuttavia, aiutata dai suoi due amici (in particolare, da Janis che vuole vendicarsi) prepara un piano per “sabotare” Regina: innanzitutto decide di rovinare la sua bellezza e le regala delle barrette che fanno ingrassare, assicurandole che sono dietetiche.Durante la recita annuale Gretchen rompe il registatore interrompendo lo spettacolo, ma Cady salva la situazione cantando il seguito di Jingle Bell Rock Grazie a episodi come questo Cady diventa sempre più popolare a scuola ma, al tempo stesso, comincia a comportarsi in modo sempre più simile a quello delle Barbie, diventando altezzosa e arrogante nei confronti degli altri, tanto che comincia a trascurare i suoi primi veri amici, Janis e Damian. Gretchen rivela a Cady che Regina tradisce Aaron con Shane Oman. Cady, ancora innamorata di Aaron, cerca di spingere il ragazzo a scoprirli insieme ma i suoi tentativi falliscono. Un giorno, però, inavvertitamente Cady rivela ad Aaron il tradimento. Il giorno seguente Regina, vistosamente ingrassata a causa delle barrette, si presenta a scuola con la tuta ed è costretta a non sedersi con il resto del gruppo. Cady prende dunque il posto di Regina come ragazza più popolare della scuola. Organizza un party al quale non invita Janis e Damian che, quando lo vengono a sapere, decidono di rompere i legami con lei. Alla festa, inoltre, Cady viene rifiutata da Aaron. Regina scopre dal suo nuovo ragazzo che le barrette regalatele da Cady fanno ingrassare. A questo punto decide di vendicarsi: ritaglia una propria foto e l’attacca sull’album delle malignità, scrivendo offese e accuse come se fosse una delle vittime dell’album, non una delle autrici. Il giorno seguente si presenta dal Preside Duvall e gli consegna l’album, affermando che la colpa non può che essere delle uniche tre ragazze del liceo sulle quali non vi è scritto nulla. Mentre Mr. Duvall discute con Cady, Karen e Grechen, nei corridoi del liceo Regina attacca alle pareti e sparge a terra copie delle pagine dell’album, in modo che tutti leggano le cattiverie che ci sono scritte e se la prendano con le sue tre vecchie amiche. Tra tutte le ragazze del terzo anno, che si accusano l’una con l’altra di aver scritto, o comunque diffuso, le malignità dell’album, scoppia una rissa nei corridoi della scuola, interrotta solo dall’intervento del preside. Janis, ancora adirata con Cady, si scusa con Regina, rivelandole il piano creato per rovinarla. Regina, offesa, esce dalla scuola e viene investita dal pullman scolastico. Cady rivela di essere lei la colpevole delle malignità sulla prof. Norbury scritte sull’album. Per farsi perdonare è costretta a partecipare alla competizioni dei matleti, una competizione a sfondo matematico. Mentre sta affrontando le fasi finali del quiz, Cady capisce che rovinare la vita a Regina non l’ha resa più felice, che dire a qualcuno che è grasso non lo rende magro, e che dire a uno che è stupido non lo rende più intelligente. In una parola, capisce di essersi comportata male e decide di cambiare atteggiamento. La squadra del liceo di Cady vince il quiz e torna a casa dalle competizioni giusto in tempo perche Cady possa arrivare al ballo del liceo, già iniziato, e partecipare all’elezione di Reginetta di Primavera. Cady viene eletta Reginetta ma, ferma nella sua decisione di non essere più sprezzante con gli altri, divide la coroncina con le altre ragazze, come a dimostrare che tutte, oltre a lei, se la meritano. Alla fine, Cady è di nuovo felice: ritrova i suoi amici Janis e Damian, con i quali si è chiarita, e si mette con Aaron. Anche le altre ragazze hanno trovato un nuovo equilibrio: Regina George, guarita dall’ incidente, trova nello sport lo sfogo della sua rabbia. Karen conduce un meteo. Gretchen è diventata membro di un altro gruppetto di ragazze, le Barbie asiatiche. Janis si fidanza con Kevin G, leader dei matleti.

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